6. jaanuaril 1912 lubatakse New Mexico USA-sse 47. osariigina.

Hispaania maadeavastajad läbisid ala, millest 16. sajandi alguses saab Uus-Mehhiko, kohates 13. sajandi Pueblo tsivilisatsiooni hästi säilinud jäänuseid. Liialdatud kuulujutud nende Pueblo linnade varjatud rikkuste kohta julgustasid esimest ulatuslikku Hispaania ekspeditsiooni Uus-Mehhikosse, mida juhtis Francisco Vasquez de Coronado aastal 1540. Selle asemel, et kohtuda kaugel lahkunud Pueblo inimestega, kohtusid Hispaania maadeavastajad teiste põlisrahvastega, näiteks apaššid, kes olid piirkonnas varakult vastupanu varasetele Hispaania missioonidele ja rantšodele.

Aastal 1609 sai Pedro de Peralta New Mexico Mehhiko ja provintside kuberneriks ning aasta hiljem asutas ta oma pealinna Santa Fe. 17. sajandi lõpus ajendasid Apache'i vastuseisud Hispaania koloniaalpüüdlustele hispaanlasi lühikese ajaga Uus-Mehhikost välja viia, kuid mõne aastakümne jooksul olid nad tagasi. 18. sajandil laiendasid kolonistid oma rassimist ja üritasid selles piirkonnas põllumajandust ja kaevandamist.

Kui Mehhiko saavutas 1821. aastal Hispaaniast iseseisvuse, sai Uus-Mehhikost Mehhiko provints ja avati kaubandus USA-ga. Järgmisel aastal hakkasid Ameerika asunikud saabuma Uus-Mehhikosse Santa Fe raja kaudu. 1846 puhkes Mehhiko-Ameerika sõda ning USA kindral Stephen W. Kearny vallutas ja okupeeris Santa Fe ilma Mehhiko märkimisväärse vastuseisuta. Kaks aastat hiljem loovutas Guadalupe Hidalgo leping Uus-Mehhiko USA-le ja 1853. aastal laiendati territooriumi Gadsdeni ostu kaudu praegusele suurusele.

Apache ja navaho pidasid vastu USA koloniaalpüüdlustele, nagu neil olid Hispaania ja Mehhiko jõupingutused, ning pärast kolme aastakümne pikkust verevalamist lõppes India vastupanu lõpuks Chiricahua apaššide juhi Geronimo alistumisega 1886. aastal. Pärast mahasurumist Uue Mehhiko põliselanike hulgast laienes New Mehhiko elanikkond märkimisväärselt ja paljud tulid osalema rantšoomi buumis, mille tõi kaasa Santa Fe raudtee avamine 1879. 1912 anti New Mexicole riiklus.